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百图生科发布新型药物「免疫机器人」,CEO刘维:制药不是零和游戏 | GGV Family

制药行业并不是零和游戏。

9月9日,GGV Family成员百图生科北京中心实验室落成暨免疫机器人发布战略沟通会在京举办。

作为“造药新势力”的百图生科,在成立近2年之后终于对外详细阐述了其造药思路。百图生科发布了自主研发的免疫机器人产品“ImmuBot”。这是一种通过生物计算引擎de novo设计的全新蛋白质药物。

它可以实现传统抗体药物无法实现的复杂作用机制,从而为大量未被满足的临床需求提供新的解决方案。它既是一个平台,也是一种药物。

今天的 GGV Family就来带你深入了解一下 百图生科的发展史,同时也一起来看看他们自行研发的免疫机器人产品到底有多神奇?

来源:医健AI掘金志(ID:AIHealthcare)

百图生科的自我定位

作为具有18年前沿技术风险投资经验的资深AI投资人,刘维自2011年起系统布局人工智能底层技术和行业应用,天使投资了旷视科技等上百家中美AI企业。

从2014年起,刘维即开始布局生物数据和计算产业,并在2017年担任BV百度风投CEO开始,将生物计算作为BV的核心布局方向,在中美欧各地早期投资了40余家生物计算企业,涵盖了3D病理、纳米孔测序、单细胞测序、CRISPR、脑机接口等诸多前沿技术。

通过多年来投资前沿技术公司的经历,刘维发现,主流药厂的药物研发流程不一定能发挥这些技术的最大价值。

“虽然有了前沿的技术,但如果我们作为CRO把这些技术卖给药企,药企不一定会做那么先进的药物研发,生物计算等技术也很难触达到药企原有的药物研发流程中。”

这是涉及到企业定位的问题,也是百图生科决定自己做药的逻辑所在。

换言之,百图生科要走的,是一条和主流药企完全不同的研发道路——生物计算驱动的药物研发。

而百图生科做的创新药物并非是单个的药物,而是平台化的药物,由此产生的药物研发组合多达几十、上百个,能够实现更高的价值。

然而,国际知名药企都是“百年老店”,从研发经验和团队建设等诸多方面,已经形成了成熟的模式。

作为一家成立近2年的公司,百图生科靠什么来做药?答案是AI。

从2016年以来,以深度学习为代表的AI,已经充分证明了自身在医疗领域的潜力。Alphafold的出现,也让生物学家更愿意接受计算机和理论的研究方法。

然而,先进的AI技术应用到药物研发链条上也存在很高的门槛:不论是数据的获取,还是数据计算与分析,都需要投入大量的成本。

长期以来,高昂的生物实验费用、漫长的试验周期以及数目庞大的数据计算量一直是企业进行AI制药过程中的阻碍。

对主流药企来说,这条路意味着不成正比的风险与收益。

因此,百图生科要做的,是试图将互联网行业快速迭代、快速循环的组织方法和系统工程能力,以及AI模型快速迭代的能力融合进生物制药当中,加速探索未知世界的过程。

过去十余年来,基础的半导体、新材料等行业的快速发展,使生物行业出现了许多经过单点验证的先进技术,这正是百图生科切入这项业务的时机。

在刘维看来,这些单点技术很多都已成熟,但还缺乏一个真正的整合者。

“我们整体的定位还是做药物的early discovery。百图生科参与完成药物的早期研发后,当进入临床申报阶段时,就会将药物授权给其他企业,与国内外大型药厂的临床、市场渠道优势互补。”

这并不是一件容易的工作,制药是一个系统性的工程,从靶点发现到药物设计的全链条,要围绕前沿的生物技术、数据技术、计算技术整合起来,“这是一个十项全能的游戏”。

为了实现这一目标,过去一年中刘维组建起了强大的研发团队,成员中包括十余位中国科学院、中国工程院、美国工程院的院士或者会士,以及近一百名博士出身的科学家。

团队成员参与过一百余种新药物的研发,发表过两千余篇高质量论文。

除了自身在产业链中的定位,百图生科还做了一件重要的事情:确定一个具体的发力方向——免疫性疾病。

从建“朋友圈”到聚焦免疫疾病

本次发布会上,免疫机器人“ImmuBot”不是一个仓促上马的项目。早在其2021年5月主办的首届中国生物计算大会上,百图生科就发布了“免疫图谱卓越计划”。

会上,百图生科宣布将与合作伙伴共同开发免疫图谱,为生物计算行业生态搭建基础设施。

彼时百图生科就已经规划,依托自身生物计算平台和新药发现能力,通过技术+投资,与主流药厂和创新药厂进行合作,共同开发新药。

百图生科的投资版图覆盖国内外多家生物制药企业,如Abintus Bio、Atomwise、百奥智汇、宸安生物等。

百图生科生态投资版图

从患病群体看,全球范围内免疫系统疾病患者人数超10亿。

其中有数千万的肿瘤患者,由于免疫系统无法有效激活,导致肿瘤疾病发生发展和加速;还有数亿名自身免疫性患者,由于免疫细胞错误地攻击人体正常组织,深受溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等疾病困扰。

这是一个庞大的市场。在国内,2020年仅系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者分别高达103万人和600万人。

预计国内自身免疫性疾病2025年整体市场规模将达到87亿美元,2030年市场规模将达到247亿美元。

“这个市场本质上是同一种作用机制,即都是由于人体免疫系统的失调。”刘维介绍,“这也是过去十年间肿瘤免疫治疗快速发展,PD1类药物产生非常好的市场效应的原因。”

目前的抗体药物多是以单一或者两三个靶点,在全身范围内寻找细胞上的蛋白,让药物与蛋白做亲和,以简单的抗体机理为主。

然而,由于人体免疫系统的复杂性,仅靠单一靶点的调控通常难以治愈疾病。

“在免疫治疗这一整个非常有前景的市场中,药物的实际有效性并不足1%,很多患者无药可用,或者只是延长几个月的生命,就会产生耐药性。”

人体的免疫系统中包含数十种免疫细胞,在不同的微环境中会表现出不同的状态,每个免疫细胞含有上万种不同的蛋白质,其复杂的变化与相互作用关系共同构成了免疫细胞的功能,进而决定了免疫系统的功能。

所以,“当我们谈到解码免疫时,面临着上万亿种复杂空间。百图生科要做的,就是破译这一复杂场景。”

AI制药的核心是数据

如上文所言,数据是AI研究的核心。致力于免疫系统疾病药物研发的百图生科如何解决数据问题?

刘维称,这是一个“悖论”,更早进入药企视线的小分子药物虽然积累了更多的实验数据,但建立在他人数据上的药物研发,进入市场后其竞争力与患者价值将非常有限;做创新药物,则要面临没有数据的问题。

百图生科选择了第二条路。

为了解决数据难题,百图生科成立以来花费了大量精力,为数据的采集与处理做准备。

百图生科实验室自有设备拍摄的高内涵细胞视觉数据

首先,百图生科引入新的多组学生物数据的采集手段,获取数量更多、更加精准的数据。

例如在靶点发现领域使用单细胞技术、在蛋白质领域使用各种高分辨率的蛋白观测和性质测定技术、通过基因编辑技术对细胞进行扰动以产生更精细化的数据。

其次,百图生科引入新型生物专家,确保应用的新生物技术正常产生与处理数据。

第三,百图生科通过新技术的应用与改造,对多根数据轴所产生的数据进行叠加和验证。

在百图生科的免疫模拟系统中,不仅使用传统的生物的手段去测免疫细胞,同时还引入了机器视觉的方法对免疫细胞进行观测,通过多种叠加的生物传感的手段,来获得更精准的生物数据。

最新的北京中心实验室落成以后,百图生科已经在北京、苏州、硅谷建立了三个研发中心和上万平米的高通量实验室。

“我们做的是在世界上、在生物领域首创的大规模人体类免疫系统或器官,具有非常大的领先性。”刘维介绍,百图生科通过大量先进的生物技术实现在体外对于人体免疫系统的复制。

利用基因编辑技术对人体免疫细胞进行编辑,将多种免疫细胞混合,模拟人体免疫系统的情况,形成高通量人体免疫模拟实验系统。

该系统产生的实验数据是百图生科高通量干湿闭环实验的核心。

“生物计算的核心不仅是要创造新的生物数据,还要用计算将这些生物数据利用好。”刘维介绍。

利用生物计算引擎,百图生科将药物研发的传统流程进行了优化,大部分的研发步骤通过AI引擎在虚拟空间内进行,提高研发效率。

高通量试验系统做药物研发,首先要进行干实验,通过空间设计研发出免疫机器人的弹头、传感器等构件,选定免疫机器人构型,将构件与免疫机器人进行不同组合,形成多种免疫机器人药物。

在湿实验环节,通过生物计算引擎对组合出的候选免疫机器人进行药物功能、药物可开发性等多参数评估,从中筛选出成功率最高的免疫机器人,再以蛋白打印的方式将这一虚拟预测的序列变成实体蛋白,回到实验室中进行高通量实验,通过多个轮次的循环,最终选出拼接最好的免疫机器人药物。

以百图生科目前的技术能力,可以支撑数十个药物研发项目同时进行。

按照刘维预期,百图生科北京中心实验室未来每年将产生上亿组数据,为高通量干湿闭环提供重要回路。

用大科学装置建模免疫系统

解决数据难题后,百图生科的药物研发工作日趋完善。那么如何理解这次发布的免疫机器人?

刘维将免疫机器人比喻为乐高积木,具体而言,把已预置好的免疫调控弹头、传感器、控制器、不同功能的“底座”等进行构件组装,尝试通过多构件开发、多构件复用的方式,降低药物开发成本,平衡精准药物与开发成本间的矛盾,为小病种免疫疾病带去更多可能。

百图生科希望通过免疫机器人创新药物重编免疫系统,治愈那些令现有抗体药或小分子药物束手无策的免疫系统疾病。

当lmmuBot免疫机器人进入人体后,所携带的药物构建在遇到不同的对应靶点时将分别发挥作用,可以进行精准调控。

这款药物具有四个典型特点。

首先,其药物弹头具有突出的高性能。

人体内的蛋白质具有多种不同形态以及不同的可结合表位,药物在以不同方式与同一个靶点结合时会触发不同的功能,药物弹头不但能与目标靶点结合,并且能够精准有效地调控靶点及其发挥的功能。

其次,lmmuBot免疫机器人是一款组合多靶向的药物。

在疾病治疗过程中,仅仅用少数几个靶点区分疾病组织与非疾病组织或是调控免疫系统时,其准确性往往不足,而lmmuBot免疫机器人目前每款药物能够兼容四个、六个或八个以及更多数量的靶点,未来将扩展至兼容数十个不同靶点。

通过数十个靶点组合使药物具有更加精准的特异性和有效性,覆盖与免疫系统疾病相关的大部分靶点。

第三,lmmuBot免疫机器人是编程式控制。

目前的蛋白质、抗体类药物具有一定的精准性,进入人体后针对相应的某个靶点进行作用,但这样的程度对于疾病治疗来说远远不够。

通过机器人技术平台,lmmuBot免疫机器人实现了更复杂的编程式控制。

人体内的靶点在疾病微环境或肿瘤微环境中时,除蛋白质外还存在某些特有的细胞因子和酶,机器人药物通过传感器感知和响应这些靶点的特异性,遇到不同的靶点时激活不同药物,兼容不同病人的病情。

第四,lmmuBot免疫机器人是构件式组装的药物,通过组装不同的药物构件完成不同的功能预置。

免疫机器人常用的特异性弹头Seeker,能够精准地找到疾病特异性组织。按照功能设计,激活不同免疫细胞的调控弹头,或是多个免疫调控弹头相组合,共同对不同的免疫细胞进行功能调控。

“我们正在全力以赴地做一种突破创新性的药物。”刘维打了个比方,“像SpaceX造新型可回收火箭一样,它能够实现的功能与传统的火箭不同,我们的ImmuBot与传统的药物也不尽相同,因此往往需要很新技术和很长的研发周期。”

对于免疫机器人的研发和应用,百图生科的实现策略,刘维称之为“百图之道”。

百图生科利用免疫机器人这一技术平台,构建了一个大型的创新药物资产组合“Denove Portfolio”,包含靶点发现、构件仓库、药物管线三个环节。

在“Denove Portfolio”的背后,是百图生科的构建的AI大模型驱动的生物计算引擎。

而大模型的燃料,正是百图生科通过收集、加工以及与临床机构、药企合作产生的数据,构建出的上万亿关系的多组学免疫图谱。

百图生科利用AI大模型消化大量数据,推演人体免疫系统的运作规律,并通过实验进行验证,从而对免疫系统进行大规模精准建模,找到复杂的靶点规律。

生物计算引擎的负责人、百图生科首席AI科学家宋乐在沟通会上介绍,这一体系的核心是千亿级大规模的生物预训练模型——xTrimo免疫大脑,“不但能够精细化整理免疫知识图谱中的信息,还可以与高通量闭环进行交互迭代提升模型。”

宋乐介绍,生物计算领域有蛋白质单序列、蛋白质相互作用、细胞层面、细胞系统层面四层不同的信息,而该训练模型内部同样具有四层嵌套大规模训练模型体系。

百图生科首席AI科学家宋乐

最内层的模型吸收蛋白质序列信息,对蛋白质的结构、性质进行预测;

第二层模型吸收蛋白质与蛋白质、蛋白质与其他分子之间相互作用的数据,进行蛋白质相互作用复合物结构预测、抗体抗原结合表位预测以及结合的亲和力预测等问题;

第三层是更大尺度的细胞层面的建模,同时考虑蛋白质相互作用、蛋白质对基因表达调控的功能关系,预测细胞在扰动以及组合扰动的情况下发生的变化;

在单个细胞建模之上,最外层模型要考虑复杂的免疫系统以及免疫系统和肿瘤或其他环境的相互作用,需要引入大量细胞之间的相互通信、细胞和环境之间相互作用的数据,从而更好地预测免疫系统对扰动的响应。

这也正是生物计算的特殊之处。

互联网大规模训练模型通常是自然语言模型,而生物计算模型的四层系统是嵌套体系,预测出的结果可以嵌套使用,下层的预测和产生的表征可以帮助提升上层模型的预测。

在免疫机器人技术平台、生物计算引擎等的支撑下,百图生科的创新药物资产组合“Denove Portfolio”版图不断扩大。

据介绍,目前百图生科已有十余个靶点挖掘项目、三十余个构件项目、十余个药物研发项目正在进行,其中包含中国高发的胃癌、肝癌、结直肠癌等多个病种组织的特异性弹头,以实现更精准的靶向治疗。

此外,百图生科还研发了近十种创新的免疫细胞弹头,除常见的T细胞品类之外,还有大量的NK等比较有特点的免疫细胞。

利用开发者平台,百图生科与国内外的多家大中型药企联合开发了多款疾病品种药物。

刘维总结,百图生科在做的,就是“用大科学装置建模免疫系统,de novo设计全新的蛋白质药物”。

“百图生科的大科学装置,不仅能够服务于自身的模型训练,我们也希望它能够作为一个平台,为行业中众多药物研发伙伴提供帮助。”

如今,百图生科已经构建起大规模创新药物组合,背后依托大规模AI生物计算引擎和卓越开发者生态平台,“我们希望这些东西联合起来,能够变革first in class药物研发模式。”

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